▎药明康德本色团队裁剪瑶瑶系列

心血管疾病是大家界限内的主要逝世原因之一，其导致的逝世占非传染性疾病逝世的50%以上，瞻望到2030年将导致跨越2220万东说念主逝世。其中，动脉粥样硬化是心血管疾病中的要害风险和致死要素。

晚期动脉粥样硬化斑块是导致急性事件和调治后复发性临床事件的遑急风险要素，即使保抓抗炎、抗脂质的侵扰法式，在调治景况细密的个体中仍然会有一定的心血管疾病复发风险。尤其在冠心病多支病变患者中，大多量复发的不良临床事件往来去源于残余的晚期动脉粥样硬化斑块。

图片开头： 123RF

过往商议发现，跟着动脉粥样硬化进展，血液中富含胆固醇的泡沫状巨噬细胞膨胀并在随后逝世，这会提高血管炎症和斑块翻脸的风险。此外，铁积聚与铁代谢谋划基因，比如血红素加氧酶1（HMOX1）也会上调。而进一步深远了解晚期动脉粥样硬化斑块的进展机制，关于缩短急性心脑血管缺血事件的发生和复发风险，制定精确化干量度策皆至关遑急。

2024年12月27日，哈尔滨医科大学田进伟/李水洁/季勇/于波商议团队，集合华东理工大学张健商议团队在Cell子刊Developmental Cell杂志发表了全新商论说文，在晚期动脉粥样硬化商议和调治方面带来遑急进展。新商议发现一类TREM2low泡沫状巨噬细胞在晚期动脉粥样硬化进度确认要害作用，其具有低氧化磷酸化（OXPHOS）和高铁逝世明锐性的特有代谢特征，这照旧由受到动脉粥样硬化中铁积聚的鼓吹。

此外，商议进一步发现HMOX1/乳酸脱氢酶B（LDHB）戒指的线粒体功能拒绝，与TREM2low泡沫状巨噬细胞铁逝世之间存在径直谋划，为晚期动脉粥样硬化提供了潜在调治计策。

证据论文，商议者当先对来自东说念主颈部动脉斑块的Bulk RNA测序数据进行了KEGG富集分析，该景色不错探索代谢通路、信号转导中的丰富生物学信息。效力涌现，与早期和结识斑块比拟瑶瑶系列，晚期与不结识斑块的铁逝世显赫富集，针对斑块的染色推行也标明东说念主类晚期斑块中的铁逝世水平显赫高于早期斑块。

随后，商议者进一步探索识别了与铁逝世谋划的细胞群，他们发现TREM2low泡沫状巨噬细胞对铁逝世最为易感，并在统统髓系亚群中阐扬出最低的干性，处于巨噬细胞分化轨迹的结尾。后续分析涌现，在TREM2low泡沫状巨噬细胞中，HMOX1显赫上调，这代表着这种参与铁代谢的酶存在着潜在作用机制。

细胞推行涌现，当HMOX1过度抒发时，好多线粒体通路谋划的基因会显赫下调，HMOX1在TREM2low泡沫状巨噬细胞引导产生的铁逝世经由，会严重毁伤线粒体功能。

▲TREM2low泡沫巨噬细胞对铁逝世最为易感（图片开头：参考良友[1]）

为笃定HMOX1在线粒体功能调控中的卑鄙靶标，商议者对HMOX1免疫千里淀的卵白组学数据进行分析，笃定了LDHB的存在。随后，商议通过一系列推行进一步考据了HMOX1不错与LDHB攀附。在线粒体中，HMOX1会选拔性地与LDHB径直攀附，继而影响线粒体功能的卑鄙靶标。

通过免疫千里淀以及卵白组学数据富集分析，作家进一步找到了一个名为LONP1的卵白酶，它一样不错与LDHB攀附。结构分析涌现，LONP1和HMOX1在LDHB上的攀附名义存在重复，提供了HMOX1和LONP1竞争性攀附LDHB的结构基础。

在小鼠推行中，作家中式了一批具有载脂卵白E基因残障的小鼠，这些小鼠自己更容易产生血管粥样硬化病变，同期推行小鼠会联贯16周内摄入高脂饮食，这种条目会使得小鼠极易产纯真脉粥样硬化等症状。

其中一部分小鼠接纳了LONP1扼制剂硼替佐米调治，效力硼替佐米不仅简略收缩泡沫状巨噬细胞的线粒体功能拒绝，还显赫减少了动脉粥样硬化斑块和坏死中枢面积，这也评释靶向LONP1调治动脉粥样硬化具有潜在的运用价值。

总而言之，新商议汇报了晚期动脉粥样硬化中泡沫状巨噬细胞铁逝世的细胞特征和分子机制，并为调治动脉粥样硬化提供了全新的计策。

▲商议暗示图（图片开头：参考良友[1]）

参考良友

[1] HMOX1-LDHB interaction promotes ferroptosis by inducing mitochondrial dysfunction in foamy macrophages during advanced atherosclerosis. Dev Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.12.011

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